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SouI Eater ruota attorno agli studenti della Shinigami buki Shokunin Senmon (chiamata più comunemente con il nome di Shibusen), una scuola professionale per meister (maestri) e le loro buki (armi demoniache che possono assumere la sembianza umana). La scuola è stata creata da Shinigami-sama, un dio della morte che assolve anche alla funzione di preside.


Ogni meister combatte con una buki, sua compagna. Lo scopo finale della scuola è di mantenere la pace ed impedire che sorga un nuovo kishin: un meister demoniaco che ha quasi fatto sprofondare il mondo nel caos. A tal proposito gli studenti della scuola raccolgono le uova di kishin, che sono le anime umane malvage, e le danno in pasto alle loro buki. Assorbite 99 anime più quella di una strega, la buki diventa un'arma potente (Death Scythe) che potrà essere usata dallo Shinigami. Ovviamente per far in modo che gli studenti siano in grado di affrontare tale compito, meister e buki frequentano la scuola e le lezioni supplementari.

Durante il loro apprendistato, gli studenti, oltre a frequentare i corsi, possono affrontare le missioni che Shinigami-sama ordina loro. Quasi sempre si tratta di fronteggiare un nemico per poi poterne mangiare l'anima.